Produzione di fungicidi e pesticidi a
Sapec Crop Protection, Portogallo
Le applicazioni agricole aiutano a generare resistenza ai farmaci su più infezioni batteriche umane, uccidendo gli americani 23,000-100,000 un anno e, con una quantità crescente di antibiotici applicato all'estero, A 700,000 persone In tutto il mondo.
Ora a fungine specie, Candida auris, ha sviluppato multidrug resistenza e si sta rapidamente diffondendo tra le popolazioni umane in tutto il mondo (vedi figura). Il CDC riporta il 90% di C. auris le infezioni sono resistenti a un farmaco antifungino e 30% a due o più.
Casi di C.auris per paese. Da CDC (2019)
Casi clinici di Candida auris riportati da CDC a partire da febbraio 28, 2019: dallo stato americano. Da CDC (2019).
C. auris, a lievito, sta uccidendo i pazienti immunocompromessi in ospedali, cliniche e case di cura in una clip prodigiosa, fino al 40-60% di coloro che soffrono di infezioni del flusso sanguigno nel giro di un mese.
Nelle stanze degli infetti e dei morti, il fungo sembra intransigente a quasi tutti i tentativi di estirpazione. Il fungo può sopravvivere persino uno spruzzo dal soffitto al soffitto di perossido di idrogeno aerosol.
In che modo i funghi resistenti ai farmaci vengono a perseguitare l'ospedale moderno e mettono a repentaglio gli spazi sterili che l'asepsi ha affrontato 150 anni fa?
Sta diventando sempre più evidente questo C. aurisLa resistenza, e quella di molte altre specie di funghi, è riconducibile alla massiccia applicazione industriale dei fungicidi. Queste sostanze chimiche si avvicinano alle strutture molecolari dei farmaci antifungini.
Attraverso i raccolti- grano, banana, orzo, mela, tra molti altri - i fungicidi scelgono ceppi resistenti che trovano la loro strada negli ospedali dove sono anche resistenti ai farmaci somministrati ai pazienti.
Il percorso della resistenza del lievito
Matthew Fisher e colleghi di recente classificato sei principali classi di fungicidi, tutti utilizzato raramente nel Midwest degli Stati Uniti prima di 2007.
I azoli ed morfoline bersaglio il percorso dell'ergosterolo biosintetico, che genera la membrana plasmatica delle cellule dei funghi. Il benzimidazoli interferire con i funghi citoscheletro, impedendo il montaggio della cella microtubuli. I strobilurine ed inibitori della succinato deidrogenasi prendere più percorsi fisiologici, inibendo il catena di trasferimento di elettroni della respirazione mitocondriale. Il anilinopirimidine sembra mirare a vie di segnalazione mitocondriale.
Candida auris ha si è evoluta resistenza ad una suite di antifungali azolici, inclusi fluconazolo, con suscettibilità variabile ad altri azoli, amfotericina B, ed echinocandine. Azoli, usati in entrambi protezione delle colture e impostazioni mediche, lo sono fungicidi ad ampio spettro, annientando una vasta gamma di funghi piuttosto che bersagliare un tipo specifico.
Come si sono trovati funghi e fungicidi sul campo?
C. auris, probabilmente da lungo tempo circola da solo per migliaia di anni come Tom Chiller di CDC ipotizza, è stato isolato per la prima volta nell'uomo dal canale uditivo della donna giapponese 70 di un ospedale di Tokyo in 2009 (sebbene un isolato 1996 sia stato successivamente identificato). Successivamente l'isolamento ha trovato il lievito capace di infezione del flusso sanguigno.
Nel tentativo di identificare la fonte dell'infezione, una squadra internazionale sequenziato isolati resistenti raccolti da ospedali in Pakistan, India, Sud Africa e Venezuela, 2012-2015.
Contro le aspettative, la squadra ha trovato divergenti sostituzioni di aminoacidiassociato con la resistenza azolica tra i ERG11 polimorfismi a singolo nucleotide-Uno tra alcuni tali SNP: attraverso quattro regioni geografiche. Non erano dello stesso ceppo, indicando che ciascun fenotipo resistente era emerso indipendentemente.
In altre parole, ceppi isolato dalla distanza gli uni dagli altri hanno sviluppato soluzioni uniche ai fungicidi ai quali sono stati esposti.
Ciò potrebbe indicare adattamenti molecolari a diverse esposizioni. Ma potrebbe anche indicare che in risposta a tale ampia esposizione ai fungicidi sul campo, ogni ceppo si è evoluta la sua unica soluzione al problema.
Anche se i funghi no trasferimento orizzontale i loro geni alla velocità di virus e batteri, migrazione di pazienti e funghi allo stesso modo, questi ultimi commercio agricolo, può aiutare ad aumentare la diversità nella resistenza fungicida che circola in ogni luogo.
Una seconda squadra identificato genotipi multipli di diversa origine internazionale nei confini relativamente limitati del Regno Unito. Una terza squadra, come mostra la mappa vicina, identificato un mix simile nei casi negli Stati Uniti.
Ma non è chiaro oltre ai casi legati ai viaggi se tutti i casi sono originati da ceppi provenienti dall'estero. Senza una base di carico fungino, ad esempio tra i lavoratori agricoli domestici, una fonte endogena rimane una possibilità.
Distribuzione dei cladi di Candida auris negli Stati Uniti. (A) Albero filogenetico di massima parsimonia di isolati marcatori provenienti da Colombia, India, Giappone, Pakistan, Corea del Sud, Sudafrica, Venezuela e casi clinici statunitensi negli Stati Uniti. (B) La frequenza dei casi clinici statunitensi per clade. (C) La filogeografia dei cladi introdotti. Le linee continue indicano introduzioni associate a pazienti noti per aver ricevuto assistenza sanitaria all'estero. Adattato da Chow et al. (2018).
Per aggiungere alla complessità, appaiono anche molteplici meccanismi attraverso i quali emerge la resistenza.
Dominique Sanglard sintetizza tre: diminuzione della concentrazione del farmaco nelle cellule fungine, alterazioni del bersaglio della droga e meccanismi compensatori che deprimono la tossicità del farmaco. In cima a questi, i tre possono essere raggiunti da una varietà di eventi genetici. Accanto agli SNP ci sono inserimenti nel genoma del fungo, delezioni e cambiamenti strutturali, inclusi eventi di copia del gene o del cromosoma.
Uno studio essere trovato Geni 51 relativo a quanto sensibili ceppi circolanti di a Fusarium la piaga doveva essere propiconazolo, solo una singola classe di fungicida triazolo.
La strada per tale resistenza può essere complessa, che si snoda oltre il semplice evolversi da sotto un antimicotico direttamente.
In 2015, i ricercatori essere trovato che l' C. auris il genoma ospita diversi geni per il Famiglia di trasportatori di cassette con binding ATP, una grande superfamiglia di facilitatori (MFS). MFS trasporta una grande varietà di substrati attraverso le membrane cellulari e ha dimostrato di essere efficace ha di vaste classi di droghe. Permette C. auris sopravvivere a un assalto di farmaci antifungini.
Il team ha scoperto che quello C. auris il genoma codifica anche un gran numero di famiglie di geni che facilitano la virulenza dei funghi. C. auris forme adattive biofilm che supportano la resistenza antifungina attraverso un'alta densità di cellule, la presenza di steroli sulle cellule del biofilm e un uso e una crescita dei nutrienti efficienti.
Altri funghi, altri pericoli
Candida auris è difficilmente l'unico fungo mortale che converge sulla resistenza multiresistente. La mappa vicina mostra più specie che si sovrappongono in resistenza vegetale e umana.
Un fungo, Aspergillus fumigatus, può offrire un'anteprima condizionale di C. Auris traiettorie presenti e future.
Gli antifungini azolici itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo sono stati a lungo usati per trattare asperillogosi polmonare, l'infezione causata da A. fumigatus. I funghi causa circa 200,000 morti all'anno, nell'ultimo decennio, ha sviluppato rapidamente resistenza ai farmaci antifungini.
Numero di segnalazioni peer reviewed di resistenza ai fungicidi azolici per piante (in blu) e nell'uomo (in rosso) per agenti patogeni Aspergillus fumigatus, Candida albicans, C. auris, C. glabrata, Cryptococcus gattii e Cryptococcus neoformans. Da Fisher (2018).
Studi che hanno confrontato utenti azolici a lungo termine e pazienti che hanno iniziato a prendere il farmaco hanno dimostrato che i farmaci resistono A. fumigatus era prevalente in entrambi i gruppi, suggerendo quella resistenza evoluto in agricoltura piuttosto che le impostazioni mediche.
I ricercatori hanno essere trovato prove biogeografiche che suggeriscono la resistenza multi-triazolo A. fumigatus ceppi in contesti clinici e ambientali condividono una significativa sovrapposizione. Nella figura vicina, resistente ai farmaci A. fumigatustrovato nel campo (verde) e nelle prove cliniche (rosso) mappano insieme, dimostrando il loro accoppiamento in Europa e in Asia.
La mappa globale mostra la distribuzione geografica dei ceppi di Aspergillus fumigatus resistenti a multi-triazolo. Sono rappresentate due diverse mutazioni: TR34 / L98H (cerchio) e TR46 / Y121F / T289A (quadrato). Le percentuali denotano i tassi di prevalenza di resistenza ambientale. Da Chowdhary et al. (2013).
Altri lavori recentemente essere trovato azolici resistente A. fumigatus relativo all'uso di fungicidi triazolo nei campi agricoli al di fuori di Bogotá, in Colombia. I terreni sono stati campionati da una serie di campi coltivati e A. fumigatus è stato coltivato su agar trattato con itraconazolo o voriconazolo fungicidi. In più del 25% dei casi, A. fumigatus persisteva nonostante il trattamento fungicida.
Cioè, a causa delle pratiche agricole, Aspergillus sta entrando negli ospedali già adattati al gran numero di cocktail antifungini progettati per controllarne la diffusione. Il dumping di azoli per il controllo di funghi su uva, mais, drupacee e una miriade di altre colture ha generato le condizioni per accelerare la resistenza ai farmaci nei pazienti umani.
Mentre resta da condurre un'ampia ricerca filogenetica e biogeografica, una rapida lettura della distribuzione esistente mappe suggerisce somiglianze tra Aspergillus fumigatus e la sua coorte più giovane (e improvvisamente più infame) Candida auris. I ceppi condividono distribuzioni geografiche simili, occupando molte delle stesse zone sopra descritte C. auris.
Ruolo dell'agricoltura industriale
Con zone di casi umani sovrapposti e resistenti alle colture di Aspergillus fumigatus e lo spettro crescente di un nuovo fungo resistente all'azolo che devasta le impostazioni cliniche e si evolve alla velocità della luce, si spera che l'uso di fungicidi azolici sarebbe strettamente monitorato se non appena eliminato.
I pericoli di continuare su questo percorso di sviluppo agricolo sono acuti.
I fungicidi azolici medici e agricoli condividono modalità di azione simili, quindi quando la resistenza si apre in un'arena è facilmente trasferibile a un'altra. In entrambi i fungicidi agricoli e medici, il gruppo fenilico delle forme chimiche contatto van der Waals con il sito attivo di gene cyp51A.
A parte le caratteristiche chimiche organiche, le strette somiglianze che il gruppo di Chowdhary mostra nella figura vicina suggeriscono che una mutazione in Aspergillus fumigatus per impedire il legame al cyp51A gene in un ambiente agricolo, in particolare una modifica del Enzima 14-α sterolo demetilasi-Potrebbe probabilmente conferire resistenza alle applicazioni mediche di stereochimica farmaci simili.
Diagramma che mostra modalità di azione simili nei triazoli tra applicazioni mediche (A) e agricole (B). Da Chowdhary et al. (2013).
I fungicidi azolici agricoli comprendono a Terzodel mercato totale dei fungicidi. Venticinque diverse forme di inibitori della demetilazione azolica in agricoltura sono in uso, rispetto a solo tre forme di azoli medicali autorizzati.
Quindi non dovremmo sorprenderci del fatto che applicando questi fungicidi su scala paesaggistica in milioni di sterline all'anno, l'uso medico di antimicotici triazolici, usando la stessa modalità di azione, si trasformerebbe rapidamente in inefficace.
Invece di intervenire nell'interesse della salute pubblica globale per limitare queste applicazioni a lungo problematico, politica del governo negli ultimi anni ha promosso il lucrativo globale espansione dell'uso di fungicidi, favorendo le condizioni per i funghi virulenti resistenti ai farmaci.
In 2009, i fungicidi sono stati applicati su 30% di mais, soia e superficie di grano negli Stati Uniti, per un totale di 80 milioni di acri. L'uso preventivo di fungicidi per controllare la ruggine di soia quadruplicato tra 2002 e 2006, nonostante un logica economica dubbia. Le vendite globali continuano a salire alle stelle, quasi triplicando da 2005, da $ 8 miliardi a $ 21 miliardi in 2017.
I fungicidi si sono espansi non solo nelle vendite ma anche nella distribuzione geografica.
Dalle mappe vicine, vediamo tetraconazolo, un triazolo agricolo, spostato da un uso isolato nelle pianure occidentali nel tardo 1990 ad un'applicazione massiccia in tutta la Central Valley della California, nel Midwest superiore e nel sud-est. boscalid, un fungicida utilizzato nelle colture ortofrutticole, è passato da ~ 0.15 a 0.6 milioni di sterline da 2004 a 2016, un aumento di 400% ed è ora ampiamente applicato in tutto il paese.
Uso agricolo stimato (EPest-high) di fungicidi tetraconazolo (a sinistra) e boscalid (a destra) in libbre per miglio quadrato USA, 1999 e 2014. Le restrizioni statali e di altro tipo sull'uso dei pesticidi non sono state incorporate nelle stime di EPest-high o EPest-low. Le stime EPest-basse riflettono solitamente queste restrizioni perché si basano principalmente sui dati rilevati. Le stime di EPest comprendono stime più ampie sull'uso di pesticidi non riportate nei sondaggi, che a volte includono Stati o aree in cui sono state imposte restrizioni all'uso. Gli utenti dovrebbero consultare le agenzie statali e locali per restrizioni sull'uso specifico. Progetto nazionale di valutazione della qualità dell'acqua (NAWQA) / USGS / ARERC.
Dall'interno di ogni nuova localizzazione, i fungicidi si infiltrano nell'ambiente locale.
In 2012, scienziati USGS studiato 33 diversi fungicidi utilizzati nella produzione di patate e hanno trovato almeno un fungicida in 75% di acque superficiali testate e il 58% di campioni di acqua sotterranea. Con emivite che si estendono a diversi mesi, i fungicidi azolici sono in grado di raggiungere facilmente e persistere ambienti acquatici da ruscellamento e deriva spray, diventando molto mobile.
Poiché i cambiamenti climatici rimodellano radicalmente gli Stati Uniti, portando temperature più elevate e oscillazioni estreme tra siccità e piogge abbondanti, i funghi sono previsto espandersi al di fuori delle loro attuali gamme, rispondendo nello specifico ai nuovi regimi climatici. Aspergillus flavus, il produttore di a aflatossina cancerogena che riduce la produzione di mais e avvelena gli esseri umani, prospera in condizioni di siccità e grandi deficit di acqua delle colture.
Con il mercato trattato come una forza della natura più forte del clima o della salute pubblica, nell'ambito dell'attuale produzione agricola, è probabile che l'uso di fungicidi ad ampio spettro aumenti solo.
Coltivando come proprio controllo dei funghi
In risposta ai batteri e ai funghi resistenti ai farmaci, gli istituti di ricerca chiedono la raccolta di dati migliori sull'uso di antibiotici agricoli e sui potenziali costi economici della transizione da alti tassi di applicazione.
A 2016 Rapporto del Regno Unito, citando l'ovviettazione dei fungicidi agricoli, raccomandata una maggiore sorveglianza dell'uso di antibiotici in generale e un apparato normativo organizzato dall'OMS, dalla FAO e dall'OIE che tra i suoi compiti elencerebbe antibiotici critici che dovrebbero essere esclusi dall'uso agricolo.
Ma oltre a raccogliere più informazioni e chiedere ciò che appare una regolamentazione minima, che cosa si deve fare?
Dato il recente travaglio in termini di resistenza agli antibiotici e agli erbicidi, sembra probabile che le aziende chimiche e i loro clienti agricoli perseguiranno lo sviluppo nuovi fungicidi basato su ricerche molecolari mirate, più cocktail di drogae resistenza geneticamente modificata.
È probabile che le agenzie governative impongano un aumento se discutibili misure di biosicurezza, che spesso si fomentano ansie xenofobee sono abituati a incolpare i lavoratori per contaminazione, piuttosto che affrontare i fallimenti sistemici dell'agricoltura industriale.
I motivi congiunti di potenti aziende mediche e agricole sono quasi certi di promuovere "soluzioni" che esacerbano la corsa agli armamenti tra le applicazioni di farmaci tossici e la resistenza ai funghi, diffondono permutazioni crescenti di sostanze chimiche letali nell'ambiente, e ulteriori consolidare e privatizzare , il settore agro-farmaceutico.
C'è, tuttavia, un diverso, paradigma basato sull'evidenza per rispondere al collasso fungicida.
Una rapida rassegna di esempi agroecologici suggerisce che una combinazione di modellizzazione della malattia ed pratiche culturali come la rotazione delle colture e il ritaglio delle colture possono ridurre notevolmente la presenza di malattie fungine e quindi la dipendenza dai fungicidi.
La consociazione, qui soia e lino, può aumentare e diversificare il microbiota del suolo per escludere funghi patogeni. Foto: Alexis Stockford)
Nella valle centrale della California, i produttori di fragole sono abituati a disinfettare i terreni con fungicidi per controllare l'incidenza di Verticillium appassire, un fungo patogeno del suolo, hanno scoperto che piantare colture di broccoli tra le rotazioni delle colture di fragole molto ridotto livelli di Verticillium.
Risalenti a diversi decenni, risultati simili sono stati trovati nella diversificazione di rotazioni delle colture di patate.
Ricercatori in India, un paese in cui i farmaci sono resistenti ai farmaci A. fumigatus ed C. auris sono stati entrambi trovati-hanno studiato approcci romanzo per controllare la peronospora nella patata.
Le colture di patate spesso ricevono grandi dosi di fungicidi azolici per il controllo di agenti patogeni fungini come la peronospora. Invece di trattamenti fungicidi, gli scienziati hanno applicato la silice al tessuto fogliare, scoprendo che la silice è stata assorbita e rafforzata le pareti cellulari della patata contro l'invasione dei funghi. I tassi di infestazione delle malattie variavano da 2.8 - 7.9% nei sistemi di gestione integrata a base di silice e 49.4 - 66.7% nei sistemi convenzionali fungicidi dipendenti.
In generale, il l'agricoltura biologica sostiene i funghi mutualistici in misura molto maggiore rispetto all'agricoltura convenzionale, nascondendo ceppi patogeni. Le rotazioni colturali, l'incorporazione di legumi e la coltivazione di aggregati del suolo sostengono nicchie ecologiche per il microbiota del suolo.
Riduzione dei fertilizzanti chimici e limitazione della lavorazione del terreno, due pratiche agroecologiche con importanti benefici per la riduzione dell'inquinamento e un migliore stoccaggio del carbonio, anche selezionare per ceppi benefici di funghi micorrizici arbuscolariche formano relazioni mutualistiche con le radici delle piante e possono conferire resistenza agli agenti patogeni del suolo.
L'integrazione della produzione agricola in una matrice più ampia di vegetazione non coltivata è anche importante per il controllo dei patogeni fungini. Paesaggi selvaggi ridurre il potenziale di adattamento delle popolazioni di patogeni alle colture e la modellizzazione suggerisce che le aree contigue delle zone selvagge riducono l'aggressività dei patogeni sulle colture agricole.
I laboratori di Ivette Perfecto e John Vandermeer hanno fatto il loro lavoro, scritto in profondità qui ed riassunti qui, tracciando i mezzi attraverso i quali le relazioni ecologiche - predazione, mutualismo, competizione, ecc. - su e giù per la catena alimentare in cui un raccolto si trova, possono eliminare i danni dei parassiti, inclusi i loro gruppi, da funghi ruggine.
Il nocciolo duro che si applica ai funghi può essere trovato nello studente di Vandermeer, Douglas Jackson dissertazione sul controllo del fungo agroecologico nel caffè.
Zachary Hajian-Forooshani
Zachary Hajian-Forooshani (nella foto), un altro studente dell'Università del Michigan, seguitiricerca dagli 1970 e trovata Mycodiplosis le larve volanti si nutrono del caffè ruggine lo studio del team Perfecto-Vandermeer in Messico e Portorico.
Più che terreno minerario
Tutto ciò con cui funziona bene teoria agroecologica che nell'ambito delle politiche politiche attuali e delle tendenze demografiche, i campi agricoli sono integrati in a matrice di conservazione della natura sono più propensi degli approcci "risparmiatori di terra" per la conservazione delle risorse naturali, sostenendo allo stesso tempo il sostentamento rurale e la produzione alimentare a basso input esterno.
Ciò che emerge è un quadro di complessità ecologica in cui la guerra fungicida è esattamente lo strumento sbagliato.
Invece, lanciando soldi cattivi dopo i cattivi, oggi i fungicidi sono applicati in un sistema in cui le malattie prosperano da paesaggi semplificati, vaste e ininterrotte monocolture geneticamente identiche, accelerando rapidamente il riscaldamento globale e un ritmo sempre più rapido del commercio globale.
In un'ironia crudele, l'applicazione di fungicidi pone una pressione evolutiva sui patogeni per sviluppare resistenza contemporaneamente che la gestione industriale fornisce le condizioni quasi perfette per favorire e diffondere queste mutazioni virulente.
Tutto ha senso solo quando riconosciamo che il settore agroalimentare vede la natura come sua concorrenza più rigida.
Eliminare le ecologie locali e il lavoro quasi libero offerto da questi ultimi nell'aiutare gli agricoltori ad arricchire il loro suolo, pulire l'acqua, impollinare le loro piante, nutrire il loro bestiame e controllare i parassiti - funghi patogeni tra loro - significa che le più grandi aziende possono ora vendere equivalenti mercificati a un mercato catturato.
Il danno fatto è più che agricolo o economico. È un piano aziendale perseguito anche a rischio di erodere la nostra capacità di riprodursi socialmente come civiltà.
Gli agricoltori e gli attivisti del cibo si sono lamentati che l'agricoltura industriale rappresenta poco più di nutriente ed estrazione del carbonio. Le aziende stanno costringendo gli agricoltori a crescere così velocemente che la produzione spreme il carbonio dal suolo sotto forma di prodotti alimentari. Di conseguenza, la terra e l'acqua sono inquinate in tale oblio che sicurezza alimentare non può essere considerato.
Con quell'inquinamento, esposizioni professionali, epidemie di crescente virulenza ed estensione, malattie metaboliche come il diabete, la resistenza agli antibiotici e ora la crescente minaccia di resistenza ai fungicidi, l'estrazione del carbonio si estende ora a scavare la salute pubblica globale.
Una volta che l'ordine del giorno, le alternative agricole seguite da lungo tempo e aggiornate dai piccoli proprietari di tutto il mondo e sostenute da una crescente letteratura scientifica, offrono una via d'uscita da quella trappola.
Una versione precedente di questo articolo è stata pubblicata come Un fungo da fattoria in mezzo a noi.
Alex Liebman è un ricercatore di ecologia del suolo vegetale e politico con Lurralde, un gruppo cileno che sostiene i popoli Atacameña e Ayamara nella loro lotta per la sovranità territoriale e i diritti sull'acqua di fronte agli interessi multinazionali di estrazione del rame e del litio nel deserto di Atacama.
Rob Wallace, PhD, è un biologo evoluzionista e pubblico health phylogeographer. È l'autore di Le grandi fattorie fanno una grande influenza e, più recentemente, coautore di Controllo delle malattie da taglio chiaro.
